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Faut-il avoir peur de l'ibuprofène en antalgie de l'enfant ?
par Fournier-Charrire Elisabeth , mis a jour le 6 octobre 2011

L’ibuprofène, anti-inflammatoire non stéroïdien, a une action antalgique reconnue tant chez l’adulte que chez l’enfant (1-6). L’Ibuprofène est commercialisé depuis 1969 en Grande-Bretagne et a été autorisé en France et aux USA quelques années plus tard. Pourtant il reste souvent sous-utilisé, du fait de craintes d’effets indésirables.

Tant dans le discours médical que dans le discours médiatique, l’ibuprofène fait l’objet de déclarations souvent péremptoires, mais contradictoires. Il y a les « pour » et les « contre ». Comme si certains minimisaient les effets indésirables, et les autres les exagéraient ! En 2011, le traitement de la douleur est un impératif, et la prescription doit toujours se fonder sur les preuves, en tenant compte la balance bénéfice-risque. Les données scientifiques objectives publiées doivent donc être analysées1.

L’ibuprofène possède les propriétés suivantes : antalgique, antipyrétique, anti-inflammatoire, et inhibiteur de courte durée des fonctions plaquettaires. L’ensemble de ces actions est lié à une inhibition non sélective des cyclo-oxygénases 1 et 2, donc de la synthèse des prostaglandines, facteur principal de l’inflammation. L’ibuprofène possède, en outre, des propriétés indépendantes de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines, parmi lesquelles l’inhibition de facteurs de transcription qui interviennent notamment dans la production de diverses cytokines pro-inflammatoires et dans la maturation des cellules immunitaires. Au final la cascade de produits pro-inflammatoires est donc inhibée, et la naissance d’influx nociceptifs empêchée, d’où une baisse sensible de la douleur.

L’ibuprofène a une efficacité antalgique démontrée chez l’adulte, en général supérieure au paracétamol et à la codeïne (3-4). Cette efficacité est aussi très bien établie sur les preuves chez l’enfant (5-6). L’ibuprofène est conseillé pour la douleur de l’enfant dès que la douleur est moyenne à intense, selon les recommandations récentes de AFSSAPS 2009 (6). L’AMM est à partir de l’âge de trois mois. La dose recommandée est de 20 à 30 mg/kg/j (en 3 fois 10 mg/kg ou 4 fois 7,5 mg/kg).

Effets indésirables : études disponibles

L’incidence des effets indésirables en pratique clinique est faible. Dix synthèses ont été publiées successivement sur l’efficacité, les effets indésirables et la sécurité de l’ibuprofène : dans l’ensemble elles sont très rassurantes et soulignent la bonne tolérance malgré des effets indésirables bien sûr possibles et répertoriés (7-16) (cf infra).

L’équipe de l’hôpital de Melbourne en Australie a rapporté dans une publication tous les cas d’enfants hospitalisés pour effet indésirable survenus les 5 dernières années, au cours de traitements par AINS et paracétamol : 19 cas seulement sont signalés sous AINS (10 éruptions, 5 complications gastro-intestinales et 4 complications respiratoires de type asthme), et six sous paracétamol (17).
Des études ayant inclus plusieurs milliers d’enfants ont comparé les effets indésirables de l’ibuprofène et du paracétamol chez l’enfant (7-9,11). Samuel Lesko, épidémiologiste à la Boston University School of Medecine, a publié en 1995 (7), une étude randomisée en double aveugle portant sur 84192 enfants recevant soit du paracétamol (12mg/kg) soit de l’ibuprofène à 5 ou 10 mg/kg ; puis en 1999 une étude (9) portant sur 27 065 enfants fébriles de moins de 2 ans recevant soit du paracétamol (12 mg/kg) soit de l’ibuprofène (5 ou 10 mg/kg) ; ces travaux ont parfaitement montré la très bonne tolérance des deux produits et ont permis de conclure que les effets indésirables n’étaient pas plus fréquents après une prise de paracétamol qu’après une prise d’ibuprofène. En 2003, l’analyse des 795 dossiers d’enfants hospitalisés pour fièvre confirmait également la bonne sécurité de l’ibuprofène (11).

Au vu des toutes les études publiées, les Recommandations de Bonne Pratique de l’AFSSAPS en 2009 recommandent son emploi très largement pour la douleur de l’enfant dans de nombreuses indications (6). Ce produit reste cependant un anti-inflammatoire non stéroïdien comportant des effets indésirables connus, que nous allons détailler.

Le risque de complication gastro-intestinale 

Ont été rapportés chez l’adulte des troubles gastro-intestinaux à type de nausées, vomissements, gastralgies, dyspepsies, troubles du transit, ulcérations digestives avec ou sans hémorragies, hémorragies occultes ou non. Celles-ci sont d’autant plus fréquentes que la posologie utilisée est élevée et la durée de traitement prolongée. Ces complications gastro-intestinales sont exceptionnelles chez l’enfant (18, 19).

Dans une synthèse publiée en 2007, l’ensemble des saignements digestifs survenus chez l’enfant, rapportés aux centres de pharmaco-vigilance français et aux laboratoires pharmaceutiques, depuis la mise sur le marché des AINS (certains depuis plus de 15 ans) et jusqu’à 2000 sont colligés, pour un total de 61 accidents sévères chez l’enfant de 11 mois à 15 ans : 27 accidents sous acide niflumique, 23 sous ibuprofène, 11 sous acide tiaprofénique (18). Le délai moyen d’apparition était de 5 jours ± 5 jours, avec une médiane de 3 jours. Ces AINS étaient pris pour fièvre ou douleur, et dans 33,8% des cas en dehors des conditions de l’AMM : l’AINS était associé à un salicylé dans 22 cas et à de la cortisone dans 2 cas et était pris à dose supérieure à celle recommandée dans 23% des cas, et pour une durée supérieure à celle recommandée dans 12% des cas, ce qui constitue des facteurs de risque supplémentaires pour les complications gastro-intestinales. Même en l’hypothèse d’un sous signalement, ces complications sont donc tout à fait exceptionnelles.

De grandes études épidémiologiques plus anciennes des complications de l’ibuprofène comparé au paracétamol (donnés pour fièvre) sont rassurantes : une étude ouverte, incluant 30144 enfants, n’a pas retrouvé d’hémorragie digestive (8) ; une étude randomisée incluant 84182 enfants, dont la moitié sous ibuprofène, a retrouvé 4 cas sous ibuprofène, permettant de chiffrer le risque de saignement à 7,2/100000 enfants (pour un intervalle de confiance 95%, 2-18) (7).
Une étude génétique récente, de type cas-témoin, (29 cas d’hémorragie digestive sous AINS contre 52 témoins appariés), a montré que certains génotypes du cytochrome CYP2C9 (impliqué dans le métabolisme des AINS), sont beaucoup plus fréquents chez les malades qui ont saigné (20). On peut se demander si dans les années à venir, une étude pharmacogénétique pourrait être utile pour identifier les malades à risque de saignement digestif avant une prescription d’AINS.
La prévention de ces saignements digestifs n’est pas codifiée : dans des recommandations récentes concernant l’usage des anti-sécrétoires chez l’enfant, l’AFSSAPS a déconseillé d’adjoindre des inhibiteurs de la pompe à proton lors d’un traitement court par AINS (21).

Le risque d’insuffisance rénale aiguë 

Des cas très rares d’insuffisance rénale aiguë sous ibuprofène ou d’autres AINS sont rapportés. Dans l’étude incluant 84792 enfants (7) comme dans celle incluant 30144 enfants (8), aucun cas d’insuffisance rénale n’est survenu. En 1997 une étude portant sur 288 enfants hospitalisés a montré que les effets sur la fonction rénale sont extrêmement faibles, décrits équivalents à ceux du paracétamol (22).
Rappelons que la déshydratation, en particulier dans le cas des vomissements des gastro-entérites sévères, favorise cet effet indésirable grave ; cette complication, probablement sous diagnostiquée si la diurèse est conservée, reste tout à fait exceptionnelle (des cas cliniques sont publiés), et réversible (14,22-24). « La toxicité rénale est rare, néanmoins, toute prescription doit être précédée de la correction des états de déshydratation et d’hypovolémie », a précisé l’AFSSAPS en 2009 (6).

Le risque d’aggravation d’une infection 

La crainte de ce risque est au premier plan aujourd’hui.
On sait que la varicelle peut exceptionnellement être à l’origine de graves complications infectieuses cutanées et des tissus mous. A ce jour, le rôle favorisant des AINS dans l’aggravation de ces infections ne peut être écarté.
Les cas de fasciite nécrosante publiés entre 1981 et 1995, (39 cas), sont beaucoup plus fréquents si l’enfant reçoit un AINS alors qu’il a la varicelle ; trois études cas témoins ont été publiées depuis 1997, deux sont en faveur du risque lié à la varicelle avec un OR de 3,9 à 10,2 (25-27).

Les cas de fasciite nécrosante signalés récemment au système de pharmacovigilance ont été colligés en France, et comparés à une population témoin sans infection cutanée (28). 38 cas ont été signalés entre 2000 et 2004 : 12 nourrissons (0-23 mois), 16 enfants (2-15 ans) et 10 adultes (>15 ans), et 228 sujets contrôle ont été sélectionnés ; 25 avaient été exposés à l’ibuprofène et 24 avaient la varicelle ; l’odds ratio était à 31.38 pour l’exposition à l’AINS (95% CI 6.40-153.84), et de 17.55 (95% CI 3.47-88.65) pour l’infection virale. Cette association ne peut cependant être interprétée comme une relation de cause à conséquence.

Une synthèse récente confirme la probable association entre AINS et infection sévère à streptocoque A (15), alors qu’une autre ne le mentionne pas (16)...
L’aggravation probable des infections cutanées, avec en particulier la gravissime fasciite nécrosante au cours de la varicelle, a donc amené à une « mise en garde », contre l’administration d’AINS lors de la varicelle (ou de toute autre infection de la peau), communiqué officiel de l’AFSSAPS le 15 juillet 2004.
Depuis, des cas de pleurésies purulentes, et des abcès rétropharyngés, sont signalés, alors que ces enfants recevaient des AINS (29,30) : simple coïncidence, rôle de la gravité préalable de leur état motivant l’administration avant le diagnostic, ou vraiment relation de cause à effet ? Il n’y a pas de réponse à ces questions à ce jour.

Ces évènements amènent à des prises de positions radicales, certains médecins deviennent totalement « opposés » aux AINS dès qu’il y a fièvre et infection, sans que l’on puisse dire aujourd’hui si cette attitude extrême est utile. Ces résolutions dogmatiques, étayées au mieux par le principe de précaution, ne sont pas scientifiquement étayées (31). De même on ne peut recommander de prévenir ce risque par l’administration systématique d’antibiotiques.

L’ibuprofène a bien sûr in vitro un impact sur les mécanismes de l’immunité, mais ceux-ci apparaissent à des doses très supérieures à celles utilisées en pratique (32), voire ont des caractéristiques positives paradoxales (33).
On remarque que l’ibuprofène est de plus en plus prescrit au long
cours chez les patients mucoviscidosiques, avec une amélioration de leur état respiratoire, et sans impact rapporté sur la survenue d’infection (34,35).
A noter que cette préoccupation sur le risque infectieux de l’ibuprofène est peu partagée outre-Atlantique ou dans d’autres pays européens (36-38).

Le risque de saignement après l’amygdalectomie

Dans une synthèse publiée en 2007, sont réinterprétés les résultats contradictoires de quatre méta-analyses récentes (2003 à 2006), sur la prévalence de l’hémorragie après amygdalectomie en cas d’utilisation des AINS (14). En conclusion, le risque est augmenté de façon variable selon les études, avec des Odd-ratio entre 0,9 et 3,8 ; l’utilisation d’AINS pour la douleur post-amygdalectomie pourrait ainsi induire deux hémorragies post-opératoires de plus pour 100 malades opérés (9). Par contre la fréquence des nausées et vomissements est diminuée (odd-ratio 0,4) par rapport à l’utilisation de morphiniques.
Dans une étude américaine rétrospective de 2008, sur 1160 dossiers d’enfants opérés d’amygdalectomie, 673 n’avaient pas reçu d’AINS et 487 en avaient reçu (ibuprofène post-opératoire). Les taux de saignement post-opératoires ont été respectivement de 0.7% et 1% (p=0.75, non significatif) (39). Les auteurs pensent que l’utilisation est licite.
Mise à jour en 2010, la méta-analyse de la Cochrane a revu 15 essais randomisés chez 1046 enfants âgés de moins de 16 ans et conclut que les AINS n’augmentent ni le risque périopératoire ni celui de reprise chirurgicale (40).
Des méta analyses ont donc abouti à des conclusions différentes, identifiant ou non le risque supplémentaire, et des études nouvelles sont régulièrement publiées sur le sujet.
Par prudence, les AINS restent contre indiqués en France dans cette indication, l’AFSSAPS et la SFAR l’ont confirmé récemment (6,41) alors que d’autres pays comme la Grande Bretagne les recommandent au contraire.

Le surdosage

La toxicité de l’ibuprofène est liée à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines. La majorité des intoxications aiguës par l’ibuprofène sont asymptomatiques ou ne présentent que des symptômes très modérés (effets indésirables majorés) (42).

Les contre-indications

Ce sont : un antécédent d’allergie ou d’asthme déclenchés par la prise d’ibuprofène ou de substances d’activité proche telles que autres AINS ou l’aspirine ; un ulcère gastro-duodénal en évolution ; une insuffisance hépatocellulaire sévère ; une insuffisance rénale sévère ; une insuffisance cardiaque sévère non contrôlée ; et enfin le lupus érythémateux disséminé, où l’ibuprofène est susceptible d’être associé à une méningite aseptique. L’asthme n’est pas une contre indication (43).

Un trouble de la coagulation, inné ou acquis, fait partie des précautions d’emploi où le rapport bénéfice risque doit être pesé soigneusement.

La varicelle figure dans les mises en garde.

Au final les vraies contre-indications sont donc exceptionnelles.

En conclusion

Il ressort de ces études que l’ibuprofène comporte des effets indésirables modérés. Son activité antalgique et sa bonne tolérance le placent en première ligne pour l’antalgie courante de l’enfant.

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